胰腺癌致死性較高，其難治的根本原因在于胰腺癌細(xì)胞被致密的基質(zhì)屏障所裹，從而阻礙治療藥物的浸潤，導(dǎo)致難以清除腫瘤細(xì)胞。為促進(jìn)治療藥物通過基質(zhì)屏障的滲透，在注射吉西他濱治療之前用佐劑重塑胰腺癌基質(zhì)是一項(xiàng)被廣泛研究的策略；然而，由于分步使用佐劑和吉西他濱會(huì)引起它們?cè)诳臻g與時(shí)間分布上存在固有的不均勻性，可能增加了發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。此外，使用化療藥物吉西他濱存在引起細(xì)胞出現(xiàn)耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。因此，亟需探尋治療胰腺癌的新策略。

　　宿主防御肽（host defense peptides，簡稱HDP）是真核生物固有免疫的一部分，可通過破壞細(xì)菌細(xì)胞膜完整性以幫助宿主抵御微生物的攻擊。破膜大分子通過模仿大多數(shù)HDP共有的兩個(gè)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)（陽離子性和疏水性），實(shí)現(xiàn)對(duì)HDP破壞細(xì)菌細(xì)胞膜完整性這一功能的模仿。不同于靶向特定的細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)或代謝通路以抑制細(xì)胞增殖的常規(guī)化療方案，破膜大分子通過破壞細(xì)胞膜完整性以清除目標(biāo)細(xì)胞，并因此能有效消除耐藥性癌細(xì)胞，且經(jīng)反復(fù)治療使用也未見細(xì)胞耐藥性出現(xiàn)，表明破膜大分子有克服癌癥耐藥性問題的潛力。但是，破膜大分子藥物缺乏區(qū)分癌細(xì)胞與正常細(xì)胞的能力。如何使破膜大分子藥物獲得對(duì)癌細(xì)胞的選擇性殺傷，是其在腫瘤治療領(lǐng)域所面臨的重大挑戰(zhàn)。

　　針對(duì)這一挑戰(zhàn)，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國家研究中心、化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院副教授陽麗華課題組提出發(fā)展100%由破膜高分子組成、能在血液中保持長循環(huán)時(shí)間，并且可在腫瘤微環(huán)境特有微酸性pH刺激下發(fā)生解離的酸敏納米顆粒作為治療胰腺癌的新方案。通過采用一種酸敏破膜大分子膠束（M-14K）作為此類納米顆粒的模型，課題組通過實(shí)驗(yàn)證明了該納米顆?？杀荒[瘤微環(huán)境特有酸性pH激活，從而不加選擇地清除胰腺癌癌細(xì)胞和腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞，且這種細(xì)胞毒性是通過破壞細(xì)胞膜完整性實(shí)現(xiàn)的。三維細(xì)胞球和荷瘤小鼠模型實(shí)驗(yàn)均顯示，這種納米顆粒能有效清除包裹胰腺癌細(xì)胞的腫瘤相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞、滲透保護(hù)胰腺癌細(xì)胞的基質(zhì)屏障、進(jìn)而清除被基質(zhì)及基質(zhì)細(xì)胞緊緊包裹的胰腺癌細(xì)胞。荷瘤小鼠模型實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步顯示，該納米顆粒經(jīng)靜脈給藥后，顯著降低了胰腺癌微環(huán)境內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)、使原本致密的胰腺腫瘤組織變得通透、重塑了胰腺癌結(jié)構(gòu)、提高了納米顆粒在腫瘤組織的遞送效率，且未見引起腫瘤轉(zhuǎn)移。

　　該研究首次提出了發(fā)展由單一破膜大分子自組裝所形成的酸敏納米顆粒作為能同時(shí)實(shí)現(xiàn)胰腺癌基質(zhì)重塑與癌細(xì)胞清除雙重目標(biāo)的治療前藥這一思路，可望為研發(fā)既能消除胰腺癌又不誘發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移的新型藥物提供幫助。相關(guān)研究成果以pH-Sensitive Nanoparticles Composed Solely of Membrane-Disruptive Macromolecules for Treating Pancreatic Cancer為題，發(fā)表在ACS applied Materials & Interfaces上。論文第一作者為中國科大化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院博士生樊峰，論文通訊作者為陽麗華。研究工作得到國家自然科學(xué)基金委員會(huì)和中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金的資助。